La historia comienza con un flashback de la infancia de Alex. Éste, siendo un cachorro distraído y juguetón, cae en manos de unos cazadores cuando accidentalmente sale de los límites de una reserva en el África. Es encerrado en una caja y llevado sobre un jeep, pero su padre Zuba se da cuenta de lo que sucede e intenta rescatarlo. En su intento recibe un balazo de los cazadores pero logra rasgar con sus garras los cables que sostenían la caja donde Alex estaba encerrado. La caja cae a un río y la corriente la empuja hacia el océano. Mientras tanto el padre de Alex, sin percatarse de que la caja se había caído, sigue corriendo tras el jeep de los cazadores.
Días después Alex llega a la ciudad de Nueva York arrastrado por las inmensas olas; luego es rescatado por personas y llevado al zoológico de Central Park. Ahí se ve como Gloria, Marty y Melman observan la llegada del nuevo animal. Después se muestra de manera rápida, todos los acontecimientos surgidos en la primera parte sobre como es que escapan del zoológico y llegan a la isla de Madagascar.
Así pues abandonados en las lejanas costas de la isla, Alex y compañía han ideado un plan tan loco que hasta podría funcionar. Con precisión militar, los pingüinos han reparado un viejo avión estrellado. Una vez a bordo, esta improbable tripulación permanece en el aire el tiempo suficiente para "aterrizar" en el lugar más salvaje de todos: las vastas llanuras de la propia África. Una vez allí, Alex encuentra a su familia y al resto de la tripulación (Marty, Gloria, Melman) encuentran animales de su misma especie por primera vez. Alex encuentra a sus padres, Marty conoce cebras idénticas a él, Gloria conoce un galán y Melman se hace médico brujo de las jirafas. Los problemas comienzan cuando Alex acepta recibir el rito de la iniciación de los leones pensando que se trata de algo muy sencillo...
